难治性高血压又称顽固性高血压，正确的血压测量是诊断难治性高血压的前提，治疗依从性差、服用的降压药物不合理、生活干预失败、精神心理疾病和继发性高血压等都是诊治难治性高血压的影响因素。近期，在第十六、第十七中国中西部心血管病学术会议期间，中国医学科学院国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院高血压诊治中心吴海英教授特结合国内外最近研究进展，围绕生活方式干预、新型降压药物、RDN疗法等方面，系统讲解了难治性高血压领域新进展。
难治性高血压定义及检查评估流程
难治性高血压定义一直存在争议，2018版中国高血压防治指南将难治性高血压定义为在改善生活方式基础上应用可耐受、足剂量且合理的3种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）治疗至少4周后，诊室和诊室外（包括家庭血压或动态血压监测）血压值仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标的患者。2018年AHA难治性高血压科学声明，想要确诊难治性高血压一定要排除假性难治性高血压，同时筛查继发性原因导致的难治性高血压，评估靶器官损伤情况。目前，诊室血压、24小时动态血压监测和家庭血压监测是诊断高血压的三种有效方法，其中24小时动态血压监测在诊断难治性高血压方面更具优势，患者依从性更高，更易排除原发/继发高血压以及白大衣性高血压。一篇发表于Hypertension杂志的西班牙动态血压测量登记研究，共纳入8,295名诊室标准诊断的TRH患者，经ABPM检查发现，37.5%入组患者为白大衣性高血压，而其余真正的TRH患者CV风险比之前评估结果高。2015年发表于Lancet杂志的一项研究对1,416名难治性高血压患者进行24小时ABPM检查，结果发现超过50%患者为继发性高血压。家庭血压（尤其是清晨家庭血压）对预测不良心血管预后和心血管死亡有重要价值，一项纳入333名难治性高血压患者、旨在评价家庭血压对难治性高血压患者长期预后影响的巴西前瞻性队列研究结果显示，清晨家庭血压＜130/80 mmHg有利于心血管结局改善，在心血管风险评估方面，家庭血压与动态血压价值相当，且均优于诊室血压，因此应在难治性高血压患者中推广家庭血压监测。服用干扰降压治疗的物质或药物（非甾体抗炎药）、肥胖、高盐饮食、酗酒、吸烟、睡眠状态以及慢性疼痛等均可能导致假性难治性高血压。相关研究表明，在TRH患者中（尤其存在动脉僵硬度增加），限盐引起的血压下降幅度更大，而过量的盐摄入是导致高血压“难治”的重要原因之一。此外，最新数据显示，约20%继发性高血压由原发性醛固酮增多症导致，在排除继发性原因导致的难治性高血压时要尤其注意筛选醛固酮增高患者。单基因遗传性高血压患者的临床表现与原发性高血压相似，常因传统诊治方法无效被当做“难治性”高血压，不仅治疗费用增多，又无法减小靶器官损伤风险，不过随着检测技术的发展，如今单基因遗传性高血压诊断已不是瓶颈，一旦明确病因，绝大多数单基因遗传性高血压患者都可采用特殊的治疗手段或明确药物作用靶点，最终实现遗传阻断。Liddle综合症是单基因遗传性高血压病的最常见病因之一，又称为假性醛固酮增多症，早发于＜35岁人群，临床表现为低血钾、低肾素、低或正常醛固酮血症，突变基因为SCNN1B和SCNN1G，阿米洛利或氯苯蝶啶是治疗该疾病的有效靶向药物。2022年一项美国杜克大学RCT研究发表于Circulation杂志，该研究纳入140名难治性高血压患者并将其随机分为C-LIFE组和对照组，结果发现，C-LIFE组患者诊室SBP下降12.5 mmHg，对照组患者诊室SBP下降7.1 mmHg，C-LIFE组患者24小时平均SBP下降7.0 mmHg，对照组患者24小时平均SBP未下降，提示饮食控制和运动可以降低难治性高血压患者的BP。另一项葡萄牙学者RCT研究纳入了53名难治性高血压患者，其中运动组26名、对照组27名，结果发现，12周中等强度的有氧运动可以降低难治性高血压患者24小时平均血压、日间平均血压以及诊室血压，据此研究者认为应把中等强度有氧运动作为难治性高血压患者的常规标准治疗措施。2022 AHA年会公布了BrigHTN研究结果，该研究主要探索醛固酮合成酶抑制剂Baxdrostat这一新型降压药物的安全性和有效性，结果发现该新型降压药物能显著降低难治性高血压患者的血压水平，接受Baxdrostat 2mg治疗的患者收缩压水平降低超过20 mmHg（图1）。Precision研究结果提示，除指南推荐的三联降压药外，双重内皮素受体拮抗剂Aprocitentan可作为一种耐受性良好且有效降低血压的难治性高血压治疗药物（图2）。Firibastat是一种新型氨基肽酶-A抑制剂，然而Firibastat III期研究FRESH试验结果未能证实Firibastat在难治性高血压患者中的有效性（图3）。除此之外，非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂-Ocedurenone（KBP-5074）、反义寡核苷酸药物-IONIS-AGT-LRx和以AGT为靶点的siRNA药物-Zilebesiran（ALN-AGT）等新型降压药物也均处于临床研究阶段。
导管消融肾动脉去交感神经术是通过肾动脉内膜进行导管消融，损伤沿血管外膜走行的支配肾脏的交感神经纤维，阻滞传出和传入纤维，产生治疗效应。2007-2013年一系列有关RDN治疗难治性高血压的前瞻性研究结果陆续公布，其中SYMPLICITY HTN-1和SYMPLICITY HTN-2研究的阳性结果掀起了RDN治疗难治性高血压的浪潮，然而后续SYMPLICITY HTN-3研究阴性结果的公布使大量高血压领域医务工作者对RDN疗法失去信心。值得庆幸，近几年随着介入治疗领域的不断发展，RDN疗法取得了较好进展，SPYRAL HTN-ON MED、SPYRAL HTN-OFF MED , RADIANCE-HTN SOLO, SYMPLICITY-HTN Japan等研究均证实了RDN疗法可明显降低高血压患者血压水平（图4），其中SPYRAL HTN-ON MED研究是一项针对多种降压药物联用高血压患者的随机、双盲研究，6个月随访结果显示RDN组患者无论是动态血压还是诊室血压均较假手术组患者显著下降（图5）；SPYRAL HTN-OFF MED研究则对未使用降压药的高血压患者进行RDN或假手术，排除了降压药物对血压变化造成的干扰，随访3个月结果显示，RDN组患者24小时动态血压及诊室SBP、DBP明显下降，24小时持续有效，且无器械或手术相关不良事件发生，肯定了RDN疗法的安全性和有效性。 阜外医院率先于国际开展上肢路径RDN研究，该研究使用Iberis多极导管对216名高血压患者进行RDN治疗，随访6个月结果发现，没有手术相关严重并发症发生，术后未出现肌酐升高≥50%患者；与基线数据相比，术后6个月诊室血压和24h平均血压均发生明显下降。除此之外，2022 AHA大会上还公布了SPYRAL HTN-ON MED Expansion研究结果，该研究共纳入337名服用至多三种规定的降压药物的高血压未受控制患者，结果发现假手术组患者药物负担显著高于RDN组。
